La bronchiolite : encore une étude positive, oui mais...

La bronchiolite refait parler d’elle. Non pas parce que l’épidémie approche mais parce qu’une équipe espagnole vient tout juste de publier les résultats d’un nouvel essai contrôlé randomisé (ECR) sur le sujet [1].

On peut lire beaucoup de choses sur les réseaux sociaux, des cris de joie, des critiques et puis pas mal d’intox. Et il n’y a pas que les réseaux sociaux car même Le Point s’y met avec ce fabuleux article de vulgarisation… Bref, difficile d’avoir un avis éclairé. C’est pourquoi je vais essayer de vous expliquer en quelques lignes la raison pour laquelle ces résultats sont à la fois intéressants, mais loin d’être transcendants, et peut-être… un peu truandant. Mode detox enclenché, Ready ?

Pour replacer ce travail dans son contexte et que vous y voyiez plus clair, il s’agissait ici d’une étude contrôlée randomisée (ECR) en aveugle, qui évaluait une technique expiratoire de drainage bronchique lentes chez 80 enfants, âgés de 1 à 24 mois, hospitalisés pour bronchiolite virale aigue. L’étude était mono-centrique et son critère principal était le score ABSS, ou Acute Bronchiolitis Severity Score. Le score ABSS (0-13) était recueilli avant la première séance, 10 minutes puis 2 heures après et à la sortie de l’hôpital (cf paragraphe data analysis).

Résultats : les auteurs retrouvaient une différence entre les scores ABSS du groupe expérimental et contrôle en faveur du groupe bénéficiant de la kinésithérapie respiratoire, 10 minutes après la première séance (différence moyenne -1,7 points, 95%IC -3,0 à -0,38), 2 heures après (-2,0 points, 95%IC -3,2 à -0,86) et à la sortie de l’hôpital (-1,3 points, 95%IC -2,1 à 0,51). Aucune différence n’était retrouvée pour la SpO2. Mais dans une analyse secondaire de survie, les auteurs montraient que les enfants du groupe expérimental atteignaient plus rapidement un score inférieur à 2 à l’ABSS que ceux du groupe contrôle. Vous pourrez trouver la courbe de survie (ou Kaplan-Meier), dans le online supplement du papier où un peu plus bas dans cet article.

Ils concluaient par : « la mise en place de techniques d’expiration prolongées réduisait l’ABSS mais ne modifiait pas la SpO2. Les enfants du groupe intervention restaient moins longtemps à l’hôpital que les enfants du groupe contrôle. Aucun effet indésirable n’était observé. »

Bon, de prime abord c’est cool non ? Etude contrôlée randomisée, en triple aveugle (le bébé aussi était en aveugle ;)), un paragraphe statistique plus long qu’un discours de Castro à l’ONU et une intervention décrite extensivement. Au final, on voit que la kinésithérapie diminue le score clinique et on nous dit que les enfants restent moins longtemps à l’hôpital. C’est parfait.

Vous l’aurez compris par le ton que j’emploie, il y a des choses qui clochent. Alors on commence par où ? Par ce qui me gêne le plus !

1) Ce qui me gêne le plus c’est la date d’enregistrement de l’essai sur la plateforme Clinicaltrials.gov. En effet, l’enregistrement est postérieur à l’inclusion du dernier patient (moment auquel on débute l’analyse statistique des résultats normalement). Pourquoi cela pose un problème majeur, surtout pour un ECR ? Parce que ne pas prévoir, et déclarer, à priori la méthode d’analyse vous laisse toutes les libertés pour inclure le nombre de patient qui vous arrange et analyser de la façon qui vous arrange pour mettre en évidence… ce qui vous arrange. Autre point, sur le clinicaltrials enregistré par les auteurs, le calcul de l’effectif est bien réalisé sur le score ABSS mais est néanmoins assez confus. De plus, on a l’impression qu’ils choisissent a posteriori une diminution de deux points de l’ABSS pour effectuer ce calcul d’effectif. Intriguant quand on voit que la taille de l’effet dans l’étude est effectivement d’environ -2 points… Allez vérifier par vous-même si le cœur vous en dit (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02458300).

2) Là où le bât blesse encore une fois, c’est la manière dont les auteurs concluent. Vous l’avez lu plus haut « Les enfants du groupe intervention restaient moins longtemps à l’hôpital que les enfants du groupe contrôle ». Pardon, mais c’est…faux. En réalité, ils se basent sur l’analyse de survie où ils montraient que les enfants du groupe intervention atteignaient plus rapidement un score ABSS inférieur à 2 que ceux du groupe contrôle, ce qui est effectivement le cas (figure ci-dessous)

Or, vous pouvez constater dans le tableau ci-dessous que les deux groupent passaient globalement le même temps à l’hôpital…

C’est assez logique puisque le critère de sortie n’était pas l’ABSS. Comme rapporté dans le papier : « la sortie était décidée lorsque le patient présentait une stabilité clinique, s’alimentait par voie orale de façon adéquate et que sa SpO2 était au-dessus de 92% en air ambiant pendant au moins 4 heures notamment pendant le sommeil ». Donc, les auteurs ne peuvent pas affirmer que la prise en charge diminuait le temps d’hospitalisation.

3) L’utilisation à outrance des comparaisons par pourcentages est trompeuse. Dans la section résultats on voit des lignes et des lignes de pourcentages de comparaison de diminution du score ABSS. Ces pourcentages extravagants tendent à créer de la confusion chez le lecteur. Voici un exemple frappant « Finally, in the basal state on the morning of discharge, the experimental group showed a significant reduction of 440% of the baseline (P=0.001 ; Hedges’g=2.0) compared with the control group that showed significant reduction of 152%. (P=0.002 ; Hedges’g = 1.52)». Je vous laisse faire le calcul et interpréter ce que signifie une diminution de 440%.... Les auteurs font parler les chiffres ici. Ce n’est pas très rigoureux car dans le paragraphe statistique il a bien été stipulé qu’un test ANOVA serait utilisé pour répondre à l’objectif principal. Je pense qu’ils auraient dû en rester là…

4) Profitons-en pour parler de ce fameux tableau 2 qui rapporte les résultats principaux (ci-dessous) :

Vous verrez qu’effectivement le score ABSS diminue significativement plus dans le groupe intervention à 10 minute et 2 heures. Par contre, si vous avez l’œil, à la sortie de l’hôpital (final), l’intervalle de confiance de la différence inter-groupes coupe le zéro (-1.3 (-2.1 to 0.51)). Dommage que ce ne soit pas discuté...car ils ne peuvent pas franchement conclure à une différence significative du score à la sortie dans ces conditions. Au-delà de cela, vous pouvez passer votre chemin devant les comparaisons intra-groupe (difference within groups) qui n’apportent rien de bien nécessaire dans un ECR.

5) Pour finir, disons un mot de la randomisation. Elle paraît déséquilibrée (cf la figure ci-dessous). En effet, on retrouve un groupe traitement à N = 39 et un groupe contrôle à N = 32. Cela fait quasiment 8% de différence d’effectif. Bien que les deux populations semblent être comparables à baseline d’après les tests d’hypothèse réalisés, cela reste une limite potentielle. D’ailleurs, pour exemple, la question de la comparabilité des groupes se pose sur le temps passé sous oxygénothérapie à baseline (cf tableau 1 ci-dessus), respectivement 24 (0-72) heures versus 48 (O-90) heures (median et IQR) dans les groupes intervention et contrôle…?

Bien. Maintenant qu’on a listé les écueils de l’étude, disons un mot de ce qu’elle apporte de bien quand même !

Elle a utilisé le score ABSS comme critère de jugement principal, or ce score jouit de bonne qualités clinimétriques et est validé convenablement [2, 3]. Alors certes, même si ce papier n’est pas LA preuve de l’efficacité de la KR, les résultats restent intéressants : la prise en charge améliore l’état clinique des enfants à court terme (10 minutes et 2 heures après la séance) ; et l’état clinique s’améliorait plus rapidement dans le groupe intervention car les sujets  atteignaient plus rapidement un score ABSS de 2/13 pendant leur hospitalisation (cf première figure de ce billet). Ce dernier point devra faire l’objet d’autres travaux pour être confirmé car n’oubliez pas qu’il s’agit d’une analyse secondaire…Enfin, aucun effet indésirable n’était rapporté.

C’était un peu long je vous l’accorde. Si vous m’avez suivi jusque-là, je vous en remercie !

Quoiqu’il en soit, méfiez-vous des résultats agréables à entendre…surtout sur les sujets épineux comme la bronchiolite. La recherche clinique ce n’est pas du « on/off », « ça marche, ça marche pas » ou « j’ai raison, t’as tort ». La nuance et l’esprit critique doivent toujours être de rigueur. Bravo aux auteur néanmoins pour leur travail, car il est toujours difficile de mener à bien un essai jusqu’à la publication.

Marius

Références

[1] Enrique Conesa-Segura et al. Prolonged slow expiration technique improves recovery from acute bronchiolites in infants: FIBARRIX randomized controlled trial.  Clin Rehabil. 2018 Nov 16:269215518809815.

[2] Ramos Fernández et al. [Validation of an acute bronchiolitis severity scale]. An Pediatr (Barc). 2014 Jul;81(1):3-8.

[3] Ramos Fernández et al. [Validation study of an acute bronchiolitis severity scale to determine admission to a Paediatric Intensive Care Unit]. An Pediatr (Barc). 2018 Aug;89(2):104-110.